近幾十年來，電化學經歷了一場復興，因其作為兼具成本效益與環境友好特性的分子合成工具而備受關注。其顯著優勢在于能夠消除對非理想化學計量氧化還原試劑的使用，從而減少廢棄物的生成。此外，通過底物的恒電位控制可實現反應條件的精細調控，并賦予氧化還原電位控制的化學選擇性。金屬-電催化領域的最新進展已拓展了電化學反應的范圍，通過獨特的選擇性控制實現了具有挑戰性的分子轉化，包括C-H鍵活化。在此背景下，與銠或鈀等貴金屬相比，儲量豐富的3d過渡金屬因其成本更低、毒性更小的特性，已成為極具前景的催化劑。其中，鎳在可持續但高效的C-H鍵活化催化中展現出卓越潛力。值得注意的是，Chatani等團隊在鎳催化C-H芳基化反應領域做出了關鍵性貢獻。另一方面，β-芳基吡咯結構單元廣泛存在于各類天然產物和藥物化合物中（Scheme 1a）。然而，β-芳基吡咯的合成仍然具有挑戰。前期研究表明，通過精心的催化劑和配體設計，可實現相應的β-選擇性，從而實現了吡咯的官能團化。然而，此類方法通常依賴于昂貴的貴金屬催化劑，如銠或鈀。此外，為了抑制不期望的α-芳基化反應，通常需要2,5-二取代基團，而非活化吡咯的β-芳基化仍然很少見，且尚未得到充分的探索（Scheme 1b）。近日，德國哥廷根大學Lutz Ackermann團隊報道了一種前所未有的鎳電催化脫氫C-H活化合成β-芳基吡咯的方法（Scheme 1c）。該研究的主要創新點包括：a）實現了復雜β-芳基吡咯的合成；b）通過質子與電子（以電為綠色氧化劑）替代化學計量氧化劑；c）詳盡的機理研究；d）配對電解技術；e）多步脫氫過程促進析氫反應（HER）釋放氫氣；f）克級規模合成，突顯了該方法的合成實用性。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

其次，作者以苯甲酰胺衍生物1a與吡咯烷衍生物2作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以Ni(dme)Cl₂（10 mol %）作為預催化劑，TBAPF₆（1.6 equiv）作為電解質，NaO₂CAd（2.0 equiv）作為添加劑，玻碳（GC）作為陰極，石墨氈（GF）作為陽極，電流為8.0 mA，DMA作為溶劑，在無隔膜電解槽中140 ^oC反應17 h，可以64%的收率得到β-芳基吡咯產物3。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，當底物1中的芳基上含有各種不同電性的取代基時，均可與2順利進行反應，獲得相應的產物3-23，收率為25-88%。其中，含有氧化性敏感的硫醚（18）和烯基取代基（19）的底物，均與體系兼容，突顯了該策略的化學選擇性。其次，苯并噻吩雜環化合物，也是合適的底物，可以70%的收率得到產物24。此外，當底物1中的喹啉基團上含有不同位取代的甲基時，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物25-27，收率為25-88%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 3）。首先，1c和2的克級規模實驗，同樣可以66%的收率得到產物5（Scheme 3a）。其次，底物1y（其遠端位置含有一個額外的烯基），在標準條件下也成功進行了氫化反應，可以60%的收率得到產物28。這一結果凸顯了電化學介導反應性的獨特優勢，即通過同時利用陽極氧化與陰極還原的雙重轉化路徑（Scheme 3b）。此外，作者發現，電流能夠調控反應的化學選擇性。通過恒電流電解（4.0 mA）可優先生成環化產物29-31（收率為17-24%），這證明了電化學策略的可調性能夠揭示傳統方法難以觸及的新反應路徑（Scheme 3c）。最后，通過對所得產物3的進一步衍生化（如氫化反應），可以88%的收率得到氫化喹啉化合物32（Scheme 3d）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對反應的機理進行了研究（Scheme 4）。首先，底物2的循環伏安法（CV）圖中觀察到兩個明顯的氧化峰，表明了其可能涉及兩步氧化過程，即首先生成烯胺中間體2a，隨后進一步轉化為吡咯中間體2b。同時，原位制備的鎳配合物A在+0.3 V和+1.1 V下表現出兩次氧化事件。根據前期研究結果，鎳(II)配合物A的電化學氧化分別在約-0.2 V和+0.5 V下生成鎳(III)配合物B和鎳(IV)配合物C。并且，第二個氧化峰也可能源于吡咯烷與鎳催化劑配位后的氧化過程（Scheme 4a）。其次，以吡咯衍生物2b作為底物進行的對照實驗，但未獲得所需的目標產物3（Scheme 4b）。通過電解過程中頂空氣體的氣相色譜-熱導檢測（GC-TCD）分析，確認原位生成了氫氣（Scheme 4c）。此外，作者探索了一種無需電力的可行性的氫同位素（D/H）交換（HIE）方法，并觀察到高達95%的氫摻入率。因此，羧酸鹽輔助的C-H活化過程具有快速且可逆的特性（Scheme 4d）。最后，高分辨率質譜（HR-MS）的詳細機理研究表明，烯胺中間體2a（以及烯胺中間體2c）是反應的關鍵中間體（Scheme 4e）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的研究，作者提出了一種合理的反應機理（Scheme 5）。首先，Ni(dme)Cl?與苯甲酰胺1a的配位，生成催化活性配合物A。其次，羧酸鹽輔助BIES（堿輔助分子內親電取代）C-H活化，生成中間體B，該中間體經歷連續兩次電化學氧化，分別得到中間體C與中間體D。同時，吡咯烷2通過PCET過程氧化為烯胺中間體2a，后者與金屬環D反應生成中間體E。隨后，通過進一步的β-消除，可生成烯胺中間體2c并再生活性配合物A。相比之下，中間體E中C-N的還原消除，則更可能形成環化副產物29。最后，烯胺中間體2c經進一步氧化，從而獲得目標β-芳基化吡咯產物3。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）