近紅外區間的光在生物組織中的散射小、吸收低、背景弱，是實現深層、高對比度成像的關鍵波段。在諸多NIR發色團體系中，BODIPY以其高度穩定、結構可修飾、量子產率高等優勢脫穎而出，并在光診療、光子學材料、活體成像等領域展現出獨特地位。然而，傳統BODIPY結構多集中在可見光范圍，難以滿足深層組織成像的需求。如何在保持其光學優勢的同時，賦予其硼中心手性，并實現其體系化的構建與應用，一直以來缺乏有效的手段。

南方科技大學何川課題組近日在Nat. Commun.報道了一項精準可調的不對稱催化合成策略，用于系統構建具有近紅外光學活性的硼手性BODIPY染料庫。該策略通過催化不對稱交叉偶聯，對前手性BODIPY進行功能化，獲得共軛程度更高的染料，并呈現優異的對映體純度以及可調控的光物理性質。

圖 1 紅光/近紅外硼手性BODIPY染料設計策略

該研究圍繞硼手性 BODIPY 染料的分子設計，系統構建了兩類關鍵結構：α-炔基與α-烯基硼手性BODIPY。首先，作者以具有兩個α C–Cl鍵的前手性BODIPY 1a為底物，通過系統篩選配體、堿和溶劑，最終確定使用兼具軸手性和中心手性的膦酰胺配體L、CsOAc及TBME可高效實現不對稱Sonogashira偶聯，在4小時內即得到3a，產率達96%，對映選擇性高達99%。在優化條件下，多種芳基炔、雜芳基炔及烷基炔均順利參與反應，為手性BODIPY體系帶來廣泛的結構多樣性，從而獲得不同波長范圍的BODIPY熒光團。其中，含吸電子或給電子基團的芳基炔均表現出良好的兼容性；含有OMe、NMe₂、NPh₂等強給電子基團的炔基表現出顯著的紅移發射，成功拓展至近紅外區域（最高達751–798 nm）。同時，通過改變BODIPY骨架結構或硼中心取代基（如以噻吩取代苯環），也能進一步延伸共軛體系并增強紅移效果。由此構建的α-炔基硼手性BODIPY系列覆蓋從可見光到近紅外的廣泛發射范圍。

在此基礎上，研究團隊進一步開發了高效合成α-烯基硼手性BODIPY的方法。將反應體系使用的堿更換為三乙胺后，前手性底物1a可與多類烯烴經歷高效的不對稱Heck偶聯，得到高ee的α-烯基BODIPY（5a–5w）。無論是含酯、酰胺、醚、硅烷等官能團的烯烴，還是芳基烯烴、稠環烯烴及多種共軛二烯體系，都表現出優異兼容性。芳基烯烴及強給電子取代的烯烴（如N,N-二甲基苯乙烯）的發射波長均顯著紅移，其中5w的發射峰達到730 nm。通過引入雜芳環以及稠環結構（如卡唑、萘基、噻吩等），發射波長可進一步延長，實現近紅外手性BODIPY染料構建。

圖2 硼手性熒光染料庫的高效構建

為進一步紅移所得硼手性BODIPY的吸收與發射波長，并展示該體系的結構擴展潛力，作者對α-氯取代的BODIPY進行了多種立體專一的功能化轉化。首先，具有不同meso芳基的二氯 BODIPY可順利經歷串聯炔基化和烯基化反應，高效構筑3,5位置雙取代的手性 BODIPY產物6a-6e，具有優良的對映選擇性和顯著紅移的近紅外發射（750-850 nm）。值得一提的是，這些在兩個α位引入不同的炔基、烯基或二烯基的結構在此前均難以獲得，該方法實現了它們的快速合成。此外，作者成功制備了由1,4-雙炔基苯或雙烯基苯橋連的BODIPY二聚體6f和6g，具有 99% ee和超過20:1的優異非對映選擇性。這類獨特的二聚結構在熒光成像中具有較高應用潛力。進一步地，作者利用含三甲基硅基的6b與含有生物活性分子結構單元（如D-葡萄糖苷和維生素E）的疊氮化物進行銅催化的點擊反應，順利獲得手性BODIPY三氮唑衍生物6h和6i，產率良好且具有優異的非對映選擇性。這一結果表明，經該方法構筑的硼手性BODIPY不僅具備結構可調控，也有望在生物成像與熒光標記等領域發揮作用。

圖3 硼手性熒光染料的立體專一性衍生化

為探究硼手性中心對成像行為的影響，作者進一步開展了細胞器共定位實驗。利用MitoTracker Green與LysoTracker Red對兩個對映體進行分析，結果顯示S-3w@BSA對溶酶體具有顯著偏向性，其與LysoTracker Red的PCC達到0.896，明顯高于其線粒體共定位程度（PCC = 0.492）。相比之下，R-3w@BSA 在溶酶體與線粒體中的共定位程度相近，說明手性可顯著影響染料對細胞器的親和性。

圖4 硼手性BODIPY細胞成像

此外，該研究還系統評估了硼手性BODIPY在近紅外二區成像中的性能。與臨床常用的ICG相比，BODIPY探針在組織模擬環境中表現出更強的穿透深度、更高的成像分辨率與更優的信噪比。體內實驗顯示，6c@BSA能實現清晰的全身及局部血管成像，尤其在大于一千三百納米窗口中背景極低。生物分布與組織學分析進一步證明了其良好的生物相容性。整體而言，這類手性 BODIPY探針兼具了優異光學性能與生物選擇性，為靶向近紅外成像提供了新的可能性。

圖5 NIR-II區域的高性能活體成像表現

該研究建立了高效構建硼手性BODIPY的方法，快速獲得一系列具有近紅外甚至近紅外二區發射的熒光探針。這些染料不僅在細胞中表現出明確的手性選擇性定位，還在小鼠血管成像中實現了高分辨率、低背景的成像效果，為開發新型精準診斷與活體成像工具提供了可靠策略和分子基礎。隨著硼手性BODIPY庫的建立，以及相關光物理性質、細胞行為與體內成像機制的逐步清晰，這一體系將成為跨學科合作的堅實基礎。

該研究以"Streamlined construction of boron-stereogenic BODIPY library for near-infrared bioimaging"為題發表在Nature Communications上。本項工作由南方科技大學化學系/深圳格拉布斯研究院何川團隊與北京大學深圳醫院/精準醫學研究院穆婧團隊聯合完成。論文第一作者為趙佳怡、任李慶與藍德仁。工作獲得國家自然科學基金、廣東省催化重點實驗室、深圳市科創委等項目支持。

課題組自成立以來，圍繞“硅硼手性高效精準構筑”這一科學問題，從合成方法、反應機理以及功能應用等多個方面開展了系統性研究，開發了一類通用普適的催化不對稱脫氫偶聯反應（Si-CADC）構建硅手性，以及開創了通過不對稱催化構建硼手性。基于此，我們建立了高效構建硅、硼手性的核心技術，實現了結構多樣手性硅、硼化合物的合成，拓展了手性物質的空間，推動了主族元素手性化學的發展。2018年入職南科大以來，以獨立通訊作者發表論文50余篇，包括Nat. Chem. 1篇，Nat. Synth. 1篇，Acc. Chem. Res. 1篇，Chem 1篇，CCS Chem. 2篇，J. Am. Chem. Soc. 4篇，Angew. Chem. Int. Ed. 7篇，Nat. Commun. 3篇，Chem. Soc. Rev. 1篇，ACS Catal. 4篇，Chem. Sci. 2篇等。

2018年課題組成立以來，我們圍繞特色主族元素手性化學（硅、硼、鍺、硫中心手性）的高效構建，以及相關手性分子功能和應用的探索，開展了一系列的研究工作。目前已經有了充分的積累和良好的進展。我們非常歡迎具有科研理想、創新能力、勤奮努力的同學和有志之士（博士后、研究助理等）加入本課題組，共同奮斗和成長。我們誠摯邀請所有優秀的申請者在方便的時候到深圳實地訪問參觀我們學院和實驗室。

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