生物質(zhì)（如木質(zhì)纖維素）可轉(zhuǎn)化為重要的平臺分子呋喃類化合物（如羥甲基糠醛、糠醛）。但現(xiàn)有的后續(xù)轉(zhuǎn)化（生產(chǎn)琥珀酸、1,4-丁二醇等）均涉及氧化或還原過程，改變了分子本身的氧化還原水平，造成了能量和原子經(jīng)濟(jì)性的浪費(fèi)（圖1）。從呋喃直接通過中性水解生成1,4-二羰基化合物（如琥珀醛），在熱力學(xué)上是吸能過程。傳統(tǒng)酸催化嘗試會引發(fā)嚴(yán)重的呋喃聚合副反應(yīng)，因此被認(rèn)為是不可行的。

本文報(bào)道了一種解決該問題的光化學(xué)方法，該方法通過1,6-二氧雜環(huán)癸烯中間體（圖1C）驅(qū)動呋喃水解反應(yīng)，同時(shí)抑制聚合反應(yīng)。由此得到的有價(jià)值的1,4-酮醛1i現(xiàn)在可以直接從呋喃獲得。此外，本文的策略還通過糠醛衍生物的水解和Nazarov環(huán)化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了反式二羥基環(huán)戊烯酮1j的合成。

圖1. 背景介紹及本文的工作（圖片來源：Science）

首先，作者認(rèn)為可見光可以提供克服呋喃水解熱力學(xué)障礙所需的能量。選擇2-戊基呋喃（2d）作為優(yōu)化底物，并結(jié)合使用均三甲苯-吖啶光催化劑PCI和450 nm發(fā)光二極管（LED）照射（圖2A）。找到了最佳條件I [2.5 mol% PCI，450 nm LED，MeCN:H₂O，2:1 (v:v)，0.20 M]，核磁共振（NMR）測得產(chǎn)物3d的產(chǎn)率為74%，其中包含了由于起始原料聚合造成的不可避免的損失。

使用條件I后，多種2-烷基取代呋喃（2a-2o）被水解為其相應(yīng)的 γ-酮醛（3a- 3o，分離產(chǎn)率21%-79%；圖2A）。該催化體系對2-烷基取代基的變化表現(xiàn)出良好的兼容性。此外，連接的醚和硫醇（3g和3h）、硫酯（3i）、酯（3j和 3k）以及醛（3l）也與該體系兼容。3m之前是通過多步反應(yīng)從呋喃2m合成的，包括氧化、還原，最后進(jìn)行水解。而本文的方法只需一步即可從相同的起始原料2m直接獲得該產(chǎn)物，產(chǎn)率為 54%。

圖2. 呋喃水解的底物范圍（圖片來源：Science）

本文的方法實(shí)現(xiàn)了呋喃(2n)水解生成琥珀醛(3n)，產(chǎn)率為69%（通過¹H NMR 測定）。該方法的局限性體現(xiàn)在3-烷基取代呋喃上，只有呋喃2o轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物3o，產(chǎn)率為23%，而其他底物則沒有反應(yīng)性(2p)。這與Park等人觀察到的反應(yīng)性形成鮮明對比，他們發(fā)現(xiàn)3-取代呋喃是轉(zhuǎn)化為吡咯的最成功的底物。這暗示著不同的反應(yīng)機(jī)理。

2-芳基取代的呋喃底物在條件I下沒有發(fā)生轉(zhuǎn)化。經(jīng)過全面的篩選實(shí)驗(yàn)，確定了最佳反應(yīng)條件II，該條件使用(?)-核黃素四乙酸酯PCII作為光催化劑，并使用425 nm光源（圖2B）。這類底物的反應(yīng)速度較慢，需要2天的反應(yīng)時(shí)間，并且需要分兩次加入催化劑，這可能是由于光催化劑的漂白效應(yīng)所致。在條件II下，電中性底物（2q-2s），以及缺電子底物（2t-2x），均獲得了令人滿意的產(chǎn)率（43%-78%）。總的來說，反應(yīng)動力學(xué)對取代模式及其對芳基的電子效應(yīng)非常敏感。如，2-(間甲苯基)呋喃以78%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3r，但2-(鄰甲苯基)呋喃2s的轉(zhuǎn)化率卻很低。

圖3. 機(jī)理研究（圖片來源：Science）

通過在線LED-NMR、EPR、同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)與理論計(jì)算的緊密結(jié)合，作者排除了傳統(tǒng)猜想（如通過烯醛中間體的光氧化還原循環(huán)），并詳細(xì)闡明了反應(yīng)歷程：啟動：呋喃被光催化劑氧化為自由基陽離子 I。二聚： I 進(jìn)攻另一分子中性呋喃，形成二聚自由基陽離子 II。重排與開環(huán)： 經(jīng)過逐步的dyotropic型重排和擴(kuò)環(huán)，形成關(guān)鍵的1,6-二氧雜環(huán)癸烯中間體 A（其結(jié)構(gòu)通過NMR和計(jì)算確認(rèn)）。水解： 中間體 A 最終水解生成琥珀醛。該機(jī)理與已知的3-取代呋喃轉(zhuǎn)化途徑不同，解釋了本方法對2-取代呋喃的選擇性（圖3）。

圖4. 糠醛衍生物的光水解反應(yīng)（圖片來源：Science）

接下來，將注意力轉(zhuǎn)向糠醛衍生物。使用糠醛5a和Fukuzumi原位形成的吖啶-Sc(OTf)₃催化劑復(fù)合物（條件III-A），在425 nm光照射下，得到的不是開環(huán)產(chǎn)物，而是反式二羥基環(huán)戊烯酮6a，產(chǎn)率為81%。反式二羥基結(jié)構(gòu)已通過固態(tài)結(jié)構(gòu)分析證實(shí)（圖4A）。這種轉(zhuǎn)化可以被概念化為一種氧化還原中性反應(yīng)類型，比Piancatelli反應(yīng)高一個(gè)氧化還原水平，該反應(yīng)從糠醇衍生物出發(fā)生成單羥基環(huán)戊烯酮（圖4B）。

糠醛衍生物5b和5c在條件III-A下也能發(fā)生轉(zhuǎn)化（圖4C）。對于烷基呋喃酮5d和5e，Al(OTf)₃作為路易斯酸表現(xiàn)更佳（條件III-B）。這些條件也使得從市售的甲基呋喃酮5d出發(fā)，兩步即可合成抗生素(±)-epi-Pentenomycin I（69%）和(±)-epi-Pentenomycin III（36%）。此前，這些目標(biāo)化合物的合成需要七步以上。

一旦呋喃環(huán)上引入更多取代基，反應(yīng)活性就會急劇下降。Ritter的吖啶衍生物3,6-二甲基-9-(2,4,6-三氯苯基)吖啶（條件III-C）可以恢復(fù)底物5f和天然產(chǎn)物艾蒿酮(5g)的反應(yīng)活性，在對催化劑用量和比例進(jìn)行微調(diào)后，分別得到產(chǎn)物6f（產(chǎn)率64%）和6g（產(chǎn)率43%）。羥甲基糠醛(5h)也表現(xiàn)出反應(yīng)活性，但由于其在反應(yīng)過程中分解，最終產(chǎn)物6h的產(chǎn)率僅為17%。

此前，獲得反式二羥基環(huán)戊烯酮結(jié)構(gòu)一直比較困難，如(±)-Terrein的合成就十分艱難或產(chǎn)率很低。相比之下，能夠通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)將丙烯基側(cè)鏈引入生成的溴化物6b，以市售呋喃5b為原料，通過一鍋兩步法合成(±)-Terrein，產(chǎn)率高達(dá)47%（圖4C）。

此外，還通過保護(hù)基策略，以6i和6j為中間體，從頭合成天然產(chǎn)物(±)-Trichoderone。這些合成實(shí)例表明，本文的氧化還原中性光水解方法可以巧妙地獲得五烯霉素、木霉素或濕傘酮家族中常見的難以獲得的順式二羥基環(huán)戊烯酮結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)對于藥物抗菌研究具有重要意義。

為了理解這種糠醛水解反應(yīng)的潛在機(jī)理，再次使用光纖耦合的450 nm LED ¹H NMR對反應(yīng)進(jìn)行了跟蹤。提出了一種類似于Piancatelli反應(yīng)的途徑（圖4D），其中初始的光催化氧化是限速步驟。最終的立體選擇性熱協(xié)同旋轉(zhuǎn)4π-電環(huán)化反應(yīng)決定了最終產(chǎn)物中反式二羥基官能團(tuán)的構(gòu)型，而光Nazarov型環(huán)化反應(yīng)似乎并未發(fā)生。盡管如此，對照實(shí)驗(yàn)表明，該反應(yīng)僅在光照條件下才能發(fā)生，從而實(shí)現(xiàn)了糠醛的上坡轉(zhuǎn)化（ΔG = +7.2 kcal mol^?1），這使其與已知的Piancatelli反應(yīng)（甲基糠醇的ΔG = ?7.5 kcal mol^?1）有所不同。

除了將反式二羥基環(huán)戊烯酮直接用于天然產(chǎn)物合成之外，還證明光水解產(chǎn)物可以應(yīng)用于更廣泛的合成領(lǐng)域（圖5A）。通過選擇性Wittig反應(yīng)可以獲得非天然烯烴體系7a。此外，所得醛類化合物可用于還原胺化策略：常見的天然產(chǎn)物吡咯烷酮體系，如內(nèi)酰胺7b，可以通過多米諾式還原胺化-環(huán)化反應(yīng)獲得（兩步總產(chǎn)率50%）。此外，2-己基呋喃的水解產(chǎn)物4,5-二氧代癸醛3e可以在堿催化下發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)生成烯酮7c（產(chǎn)率52%），該化合物已用于Hedione香料的現(xiàn)代工業(yè)合成。 

為了驗(yàn)證該方法的放大可行性并克服傳統(tǒng)光化學(xué)間歇反應(yīng)中的光衰減效應(yīng)，作者設(shè)計(jì)了一種光流反應(yīng)器（圖 5B）。將藍(lán)色 LED 燈帶纏繞在圓柱形玻璃支架上，以全氟烷氧基聚合物管（內(nèi)徑 1.0 mm）作為反應(yīng)器核心。這種裝置提供了中心對稱且均勻的光照。經(jīng)過工藝優(yōu)化后，2.46 g 的 2-甲基呋喃2a水解生成71%（分離產(chǎn)率為 63%）的4-氧代戊醛 3a，相應(yīng)的時(shí)空產(chǎn)率(STY)為 0.31 kg dm?3 day?1，生產(chǎn)率為 31 mmol day?1。對于呋喃，在流動反應(yīng)器中產(chǎn)率甚至更高，生成 84% 的丁二醛（3n，蒸餾后分離產(chǎn)率為 46%），相應(yīng)的STY為 0.78 kg dm?3 day?1，生產(chǎn)率為 90 mmol day?1。此外，通過使用更長的反應(yīng)管和 30 mL體積的反應(yīng)器，實(shí)現(xiàn)了近三倍的放大，生產(chǎn)率達(dá)到 252 mmol day?1，這突顯了本文方法的工藝強(qiáng)化優(yōu)勢。

圖5. 衍生化及應(yīng)用（圖片來源：Science）

丁二醛具有巨大的應(yīng)用潛力（圖 5C）?？梢詫⒋诌秽馑猱a(chǎn)物濃縮，并通過短程蒸餾獲得純凈的、未聚合的丁二醛（分離產(chǎn)率46%），然后可以將其轉(zhuǎn)化為 PGF2α 前體 7d。其中一個(gè)值得關(guān)注的反應(yīng)是 Tishchenko 環(huán)化反應(yīng)生成 γ-丁內(nèi)酯，而聚合物工業(yè)對 γ-丁內(nèi)酯的需求量很大。在不進(jìn)行呋喃光水解產(chǎn)物中間體純化的情況下，使用 [Ru(PPh₃)₃(CO)HCl]作為催化劑獲得了46%的γ-丁內(nèi)酯產(chǎn)率，這表明該方法具有進(jìn)一步優(yōu)化的潛力。

文獻(xiàn)詳情：

Nils Frank, Moreshwar B. Chaudhari, Markus Leutzsch, Benjamin Helmich-Paris, Paolo Cleto Bruzzese, Darryl Nater, Nils N?thling, Alexander Schnegg, Siegfried R. Waldvogel, Benjamin List*. 

The photohydrolysis of furans. 

Science, 2025，

https://doi.org/10.1126/science.aec6532

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