模塊化合成是現代有機合成的重要理念，先平行合成一系列結構明確的小分子“構建單元”，再像搭積木一樣將它們高效、可預測地組裝成復雜目標分子。有機硼試劑因其制備簡便、穩定性高、反應多樣，成為模塊化合成的理想工具。Burke利用雙功能MIDA硼酸鹽(MIDA = N-甲基亞氨基二乙酸酯)的Suzuki-Miyaura反應實現了對富含C(sp²)分子的模塊化合成（圖1a），這項工作也被擴展為一個自動化的“分子打印機”，能夠制備數百種不同的目標分子。雖然Burke、Suginome、Aggarwal等人已在C(sp²)–C(sp²)偶聯和C(sp³)鏈擴展方面取得重要進展，但C(sp³)–C(sp³)鍵的立體特異性構建仍極具挑戰。

圖1. 背景介紹及本文的工作（圖片來源：Nature）

本文中，James P. Morken教授課題組介紹了一種立體專一性C(sp³)-C(sp³)交叉偶聯的方法，其通過不可逆地活化仲烷基硼酸酯，隨后與一個非活化的脂肪族親電試劑進行偶聯（圖1b）來實現。由于活化是不可逆的，并且在加入親電試劑之前完成，這種交叉偶聯模式為模塊化和迭代合成提供了另一種途徑（圖1c）。活化后，將活化的硼酸酯與含有B(pin)的親電試劑進行化學選擇性偶聯，將生成一個含有硼的新片段，為下一輪活化和偶聯做好準備。該方法可以在合成過程中使用大的、具有多樣化官能團的構建模塊，最終實現復雜目標的簡短合成。 

在上述合成策略中，形成C(sp³)-C(sp³)鍵所需的交叉偶聯仍然是有機合成中的重大挑戰。盡管在外消旋親核試劑和親電試劑之間對映匯聚式偶聯的開發方面已取得實質性進展（圖2a），但當底物在前手性反應中心帶有相似的取代基（R¹和R²）時，要實現高選擇性仍然罕見，從而限制了這些反應的底物范圍。對映專一性交叉偶聯提供了一種替代方法：只要能夠獲得富含對映體富集的起始原料，并且轉化是立體專一的，那么最終產物的立體化學就可以預先確定。用叔丁基鋰活化對映體富集的硼酸酯形成的四配位硼“ate”絡合物，可以通過立體專一的轉金屬化與銅和鋅鹽反應，從而能夠與一系列高反應活性親電試劑（烯丙基、炔丙基、酰基等）進行偶聯。作者認為，如果硼酸酯能夠與非活化的脂肪族親電試劑偶聯，特別是當該親電試劑含有另一個硼酸酯時，烷基鋰活化方法可能有助于模塊化合成。本文中，在適當的條件下，實現了一種銅-乙炔絡合物通過催化對映體富集的仲硼酸酯與未官能化烷基親電試劑之間的C(sp³)-C(sp³)偶聯，并且可用在復雜分子合成中。化學加，加你更精彩。

對C(sp³)-C(sp³)偶聯反應的研究采用了叔丁基鋰活化的仲烷基硼酸酯1，該化合物可方便地制備為固體材料，在惰性氣氛下儲存>6個月不會降解（圖2b）。在25 °C下，底物1、CuCN和CH₃I反應，以80%的產率得到偶聯產物2。最終確定，銅-乙炔絡合物與烷基對三氟甲基苯磺酸酯(OTs_F)親電試劑具有良好的反應活性，即使反應中使用20 mol%的銅絡合物。在這些絡合物中，三異丙基硅基乙炔基配體提供了優異的反應活性（圖2e），推測是因為配體骨架的位阻抑制了已知的通過橋連π絡合物進行的催化劑寡聚化。

圖2. 催化C-C鍵形成方法及立體特異性C(sp³)-C(sp³)交叉偶聯反應的開發（圖片來源：Nature）

為了確定上述銅催化偶聯是否通過與其他銅基反應相似的機制進行，作者考察了該過程的立體專一性。如圖2e所示，硼“ate”絡合物1與親電試劑5之間的反應，在親核試劑方面表現出高水平的立體專一性（構型保持>99%），這表明了類似于其他銅催化反應的“內球”轉金屬化機制。控制實驗結合上文觀察到的碘甲烷的偶聯能力，該反應按照圖2g所示的過程進行。原位生成的炔基銅絡合物A與活化的硼酸酯發生轉金屬化生成B，然后與推測是原位生成的碘代烷烴衍生物的親電試劑偶聯。碘代烷烴的生成很可能發生在磺酸酯被取代時伴隨構型翻轉，因此觀察到的親電試劑反應凈構型保持是雙重翻轉的結果。立體專一性的明顯缺失，推測是由于反應過程中已知的碘代烷烴與游離碘化物的退行性S_N2反應所致。通過DFT計算了一條從假設的甲基(炔基)銅酸鹽（C）和碘乙烷生成烷基化產物的途徑（圖2h）。與Nakamura的計算一致，發現一當量的碘化鋰促進了該反應，它在一個涉及銅中心(D)但不經過離散Cu(III)中間體的直接取代反應中活化親電試劑，而這種Cu(III)中間體在其他Cu(I)與鹵代烷的反應中已被檢測到。這種與已知反應性的微妙偏離可能源于炔基配體的π-酸性，其足以降低還原消除的能壘，使得該步驟與氧化加成的發生同步進行。

在研究催化偶聯的范圍時（圖3），發現多種活化的仲烷基硼酸酯都能參與反應。該反應也能耐受吡啶基團（17），這對藥物合成具有重要意義。反應在包含β-和γ-支鏈的硼酸酯（15,16）中也能良好進行，以中等產率和高立體專一性提供產物。最引人注目的例子是化合物22的構建：由于缺乏近端導向基團，該化合物難以通過手性匯聚偶聯反應制備。然而，通過當前的方法，可以以高立體專一性（ds>20:1）和高產率（81%）獲得該產物，為烷基化碳環化合物提供了一種有用的方法。該反應還顯示出對親電試劑中一系列官能團的耐受性，包括烯烴（25）、保護的炔烴（26）、烷基氯化物和氟化物（27，28）、芳基氯化物（29）和噻吩（30）。與使用格氏試劑的既定S_N2型反應相比，這些反應條件更溫和，并且與堿敏感官能團（如酯、腈和環氧化物）兼容（34-36）。與β-支鏈親電試劑的偶聯存在挑戰，可能是由于位阻。為了解決這個問題（31，32），炔化物配體被芳基（衍生自PhLi）取代，后者是更強的σ供體。該反應對未活化的硼酸酯（Bpin）官能團表現出惰性，這為迭代合成策略開辟了可能性，通過化學選擇性偶聯，從含有末端Bpin官能團的片段構建復雜的分子。

圖3. Cu催化的硼酸酯烷基-烷基交叉偶聯的范圍（圖片來源：Nature）

為了展示該反應在復雜分子模塊化合成中的潛力，如圖4a所示，從易于獲得的Bpin官能化片段44開始，與叔丁基鋰反應得到活化的硼酸酯絡合物，然后與另一個Bpin功能化親電試劑進行立體專一性偶聯，得到含有C(sp³)-C(sp³)鍵的片段。然后重復這個序列，得到含有四個C-C鍵的低聚物（47），證明了該方法的迭代潛力。接下來，展示了該反應如何在兩個具有挑戰性的天然產物合成中實現關鍵的C-C鍵構建。對于fluvirucinine A₁的碳骨架合成，從仲烷基硼酸酯（48）開始，它與親電試劑5偶聯得到49。末端烯烴然后通過一鍋兩步凈硼氫化反應進行硼化，得到50。與51偶聯得到中間體52，其包含構建該天然產物所需的整個碳鏈和手性元素。對于(-)-spongidepsin的合成，從仲烷基硼酸酯53開始，與含有遠端硼酸酯的烷基親電試劑（54）偶聯得到55。單碳同系化和硼酸酯的氧化得到56，其通過與57形成酰胺鍵、選擇性脫除硅醚保護、內酯化和脫炔基保護轉化為spongidepsin。

圖4. 立體特異性烷基-烷基交叉偶聯在化學合成中的應用（圖片來源：Nature）

James P. Morken教授課題組首次實現了銅催化的、手性仲烷基硼酸酯與非活化烷基親電試劑之間的立體專一性C(sp³)-C(sp³)交叉偶聯，填補了該領域長期存在的空白，為烷基-烷基鍵的立體可控構建提供了全新工具，為復雜分子的合成提供了高效的模塊化和迭代方法。本文巧妙地將硼化學的模塊化優勢與銅催化的獨特反應性相結合，成功打通了立體專一性烷基-烷基偶聯的關鍵路徑，為高效、精準地合成具有挑戰性的手性分子打開了新的大門。