上海有機所的游書力研究員課題組在德國應化（Angew. Chem. Int. Ed）上發表高水平文章，報道了他們在銥催化的手性合成吡咯并中環體系化合物方面的最新進展。作者首次利用銥催化劑，經烯丙基化反應/逆Mannich反應/水解反應順序，合成了一系列吡咯并七元環或者吡咯并八元環的化合物，反應條件溫和，產率中等到良好，對映選擇性優秀，這為吡咯并中環體系化合物（pyrrole-annulated medium-sized-ring）的不對稱合成提供了一條簡便的方法，文章DOI: 10.1002/anie.201705068。

吡咯并中環體系的結構存在于許多天然產物分子、藥物分子及活性分子中，如圖1所示，是一些代表性的化合物。例如化合物A就是法尼酯X受體的激動劑，體外具有低納摩爾濃度的效力。因此，對于吡咯并中環體系化合物的合成是非常重要的，也是極具挑戰性的。到目前為止，對于吡咯并中環體系的構建主要還是基于傅克烷基化/酰基化反應，或者內酰胺化/內酯化反應，但都條件苛刻、底物有限（限于吡咯并七元環）、官能團容忍性差。近年來，有利用金催化構建吡咯并中環體系的報道，但也是底物有限且只能得到消旋的產物，因此，對于吡咯并中環體系的構建仍然是非常重要且必要的研究方向。

圖 1 具有吡咯并中環體系的天然產物及活性分子

本文作者在他們之前研究的基礎上，期望從吡咯并六元環化合物1出發，在銥催化劑的作用下，首先發生去芳化烯丙基化反應得到橋環化合物I，接著I發生逆Manncih反應得到亞胺化合物II，最后水解得到吡咯并七元環化合物2，如果調節碳鏈的長度，則可以得到吡咯并八元環結構。（Mannich反應相關，化學加經典化學反應20161228）。

圖 2 本文的設計策略

接著作者以化合物1a的串聯反應為模板反應，并對生成的二級胺進行Boc保護，在2 mol%的銥催化劑[Ir(COD)Cl]2條件下，四氫呋喃中50°C反應，對配體和堿進行了篩選，最終發現，在4 mol%的L3作配體，1當量的碳酸銫作堿條件下，能以75%的產率和98%的ee值得到目標產物2a(entry 3)。

圖 3 反應條件的篩選

有了最佳反應條件，作者對底物進行了擴展，如圖4所示，底物1中吡咯環上可以帶有烷基、鹵素、萘基、呋喃基等，延長碳鏈則得到八元環產物（entry 14-15）,15個底物也都取得了中等到良好的產率，ee值也都在91%以上。

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圖 4 底物的擴展

對于反應產物，還可以進一步衍生化，合成更多的有用的合成子。如對于2a中雙鍵進行硼氫化氧化則得到3a，產率良好，ee值也保持良好，生成的一級羥基還可以進一步轉化。從2a出發還可以在吡咯環上溴代，進而發生金屬催化的交叉偶聯反應，得到化合物5a。這表明，吡咯并中環體系的化合物具有多樣性的實用價值。

圖 5 產物的衍生化

總結：在這篇簡短的兩頁半的德國應化中，游書力研究員利用銥催化劑，經烯丙基化反應/逆Mannich反應/水解反應順序，合成了一系列吡咯并七元環或者吡咯并八元環的化合物，反應條件溫和，產率中等到良好，對映選擇性優秀，雖然例子還不夠多，但這為吡咯并中環體系化合物的不對稱合成提供了一條簡便的方法，在有機合成和藥物合成中具有重要的應用價值。